Ces médicaments vitaux qui nous manquent au Maroc : 2 L’Acétylcystéine injectable, antidote du Paracétamol !

        Par dr Samir Zenati

Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France( et le plus dispensé au Maroc en terme volume :17 millions de boîtes écoulées en 2011) : les trois médicaments les plus prescrits (Doliprane, Dafalgan, Efferalgan®) sont tous à base de paracétamol et totalisent plus de 260 millions de doses.pour dire son accessibilité. Il a l’avantage d’avoir peu de contre-indications, de pouvoir être prescrit à tout âge et de n’avoir que très rarement des effets indésirables sérieux lorsqu’il est utilisé à la posologie recommandée. En cas de surdosage le paracétamol est très toxique pour le foie et peut entraîner la mort par hépatite fulminante

Dose toxique

Malgré son utilisation longtemps reconnue comme inoffensive à dose recommandée, le paracétamol a une marge thérapeutique étroite,La dose toxique du paracétamol est hautement variable selon les individus. En une prise unique elle est de 125 mg/kg   ou en gr ,elle est de l’ordre de 8 g ( d’où la limitation des conditionnement en boite de 8 cps de 1g ou 16 de 500 mg).Chez l’enfant la D.Toxique est de 100 à 150 mg/kg .

Cependant le paracétamol peut être toxique pour le foie, même à 4 g/24 h  , soit des doses thérapeutiques. Administrées sur de longues périodes, ces doses se rapprochent des doses toxiques pouvant entrainer des lésions hépatiques permanentes voire mortelles, surtout chez des patients à la fonction hépatique préalablement altérée. Comme les personnes âgées ou les patients présentant des maladies hépatiques, ou dans les cas d’alcoolisme chronique qui provoque une induction enzymatique et une diminution des réserves de glutathion. Par contre seuls quelques rapports font état d’une toxicité du paracétamol lors de situations diminuant les réserves de glutathion, comme une infection par le VIH, une hépatite chronique C ou une cirrhose hépatique par exemple.

Ainsi sur de longues durées, la différence entre une dose thérapeutique et une dose toxique serait faible. Depuis que le paracétamol est présent dans de nombreux médicaments, mélangé à d’autres molécules, le risque de surdosage involontaire est majoré. c’est le cas lorsqu’on associe le paracétamol avec les spécialité contre le rhume ( Rinomicine , Rumix, Actifed, Fervex …..)

voir toutes les spécialités au Maroc contenant du paracétamol a la fin de cet article ou cliquer

 

Les prises de paracétamol doivent toujours être espacées de 4 heures au minimum,pour éviter le surdosage, D’où l’utillité de toujours discuter avec un pharmacien pour connaître les médicaments contenant du paracétamol .

 

Prise de préparations combinées

    Parmi les cas de toxicité liés à des surdosages non intentionnels, 35% sont liés à la prise concomitante de deux ou plusieurs préparations à base de paracétamol. En effet, ont émergé ces dernières années pour le traitement des douleurs modérées à sévères, de nombreuses préparations combinées associant paracétamol et opiacés. La principale explication à ces surdosages vient simplement du manque d’information et de reconnaissance par le patient de la présence de paracétamol dans les médicaments prescrits.

Interactions avec les médicaments

Le paracétamol est normalement gluco-conjugué en un métabolite hydrosoluble non toxique. Cette conjugaison est saturable et peut être inhibée par les substances qui inhibent l’enzyme UDP glucuronyltransférase (UGT1A1), comme le phénobarbital et la phénytoïne.¹⁰ Ces substances peuvent ainsi majorer la toxicité du paracétamol à dose thérapeutique

Avaler une grande quantité de paracétamol d’un seul coup peut provoquer une hépatite fulminante, la plupart du temps mortelle. C’est pour cette raison qu’en Angleterre et aux U.S ce médicament est fréquemment utilisé dans les tentatives de suicides( car en vente libre sur les grandes surface , sans les conseils de l’officinal ). Mais dépasser les doses autorisées de façon régulière se révèle également particulièrement toxique pour le foie, selon une étude publiée le 23 novembre dans le British Journal of Clinical Pharmacology.

L’absorption du paracétamol par voie gastro-intestinale est complète au bout de deux heures en conditions normales, donc une décontamination gastro-intestinale n’est utile que pendant ce laps de temps. L’absorption du paracétamol peut être retardée en cas d’ingestion de nourriture. L’absorption est plus rapide lorsque le paracétamol est sous forme soluble que sous la forme solide.

Le lavage gastrique n’est pas recommandé, tout comme les vomissements provoqués, par l’utilisation d’un vomitif. Le sirop d’ipéca doit notamment être considéré comme obsolète.

Le charbon activé, qui réduit l’absorption digestive du paracétamol et présente moins de risques que le lavage gastrique, est indiqué uniquement lorsque la quantité de paracétamol absorbée est potentiellement mortelle et que l’ingestion a eu lieu moins d’une heure avant. Dans ce cas, on recommande une dose unique de 1 à 2 g/kg d’une suspension aqueuse de charbon actif (Carbomix ou Toxicarb) administrée par voie orale.

Auparavant, les médecins étaient réticents à administrer du charbon activé puisqu’en cas de surdosage, celui-ci peut absorber aussi l’antidote et donc diminuer son efficacité. Mais des études ont montré que l’adsorption d’une partie de la N-acétylcystéine orale par le charbon activé n’a pas de conséquences significatives, l’une d’entre elles a déterminé que seulement 39 % de la N-acétycystéine est absorbée lorsqu’elle est administrée en même temps que le charbon. Sinon, l’utilisation d’acétylcystéine par voie intraveineuse est efficace en combinaison avec du charbon activé. S’il est prévu de donner la N-acétylcystéine par voie orale, il est recommandé de différer le traitement de une à deux heures après l’administration de charbon activé.Une alternative Orale existe possible à la voie IV.

L’administration d’une solution finale supérieure à 5 % n’est pas recommandée en raison du risque d’irritation gastro-intestinale.
◾◾Diluer la formulation injectable (20 %; 200 mg/ml) avec une boisson gazeuse aromatisée aux agrumes ou de type cola afin d’obtenir une solution finale concentrée à 5 % (50 mg/ml).

◾◾Diluer la formulation injectable (20 %; 200 mg/ml) avec de l’eau stérile ou de l’eau pour irrigation afin d’obtenir une solution finale concentrée à 5 % (50 mg/ml).
Différents moyens d’administration

Voie intraveineuse (IV)
◾IV directe : non recommandée.
◾Perfusion IV continue : diluer chaque dose dans un soluté compatible. L’administration est divisée en trois doses distinctes selon un protocole prédéfini et perfusées à l’aide d’une pompe volumétrique.
◾ATTENTION : dans certains cas exceptionnels, il est possible qu’on recommande de doubler la perfusion no. 3. Il faut alors doubler la concentration du soluté, et non doubler le débit de la perfusion.

Voie entérale (orale)
◾Alternative possible à la voie IV.
◾L’administration d’une solution finale supérieure à 5 % n’est pas recommandée en raison du risque d’irritation gastro-intestinale.◾Diluer la formulation injectable (20 %; 200 mg/ml) avec une boisson gazeuse aromatisée aux agrumes ou de type cola afin d’obtenir une solution finale concentrée à 5 % (50 mg/ml).

◾◾Diluer la formulation injectable (20 %; 200 mg/ml) avec de l’eau stérile ou de l’eau pour irrigation afin d’obtenir une solution finale concentrée à 5 % (50 mg/ml).
Voie sous-cutanée (SC)
◾Ne pas administrer par cette voie.

Voie intramusculaire (IM)
◾Ne pas administrer par cette voie.

Voie intraosseuse (IO)
◾Alternative possible à la voie IV.

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COMMENT LE PARACÉTAMOL TUE?

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Une des étapes de la métabolisation du paracétamol produit une molécule toxique, la N-acétyl p-benzoquinone imine (ou NAPQI), via les cytochromes P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). Ce métabolite peut provoquer la mort des cellules hépatiques. Il est éliminé, dans le foie, par une réaction avec le glutathion (donneur de SH) qui capte les radicaux. Aux doses thérapeutiques recommandées, la NAPQI est éliminée par l’organisme et ne représente pas un danger. Par contre, lorsque la dose de paracétamol est trop importante, la NAPQI est produite en grande quantité, les réserves de glutathion s’épuisent et le foie n’arrive plus à l’éliminer ; il subira des dommages plus ou moins importants selon la quantité de paracétamol absorbée. Un risque accru de toxicité est provoqué par un manque de glutathion (malnutrition, anorexie, éventuellement maladies du foie) ou une formation accrue du métabolite toxique.

Le surdosage en paracétamol peut ainsi entraîner une hépatite avec de graves lésions du foie (cytolyse hépatique), conduisant à une nécrose dans les cas extrêmes. Les conséquences d’un surdosage sont graves, parfois mortelles. Les dommages causés au foie sont irréversibles, une greffe de foie devenant nécessaire lorsque les dommages sont très importants. La NAPQI entraîne la création d’adduits fixés aux protéines hépatiques, dégradation des lipides membranaires, perturbations de l’homéostasie calcique, provoquant une nécrose et une hépatite cytolytique. Le rein est touché par le même mécanisme.

La toxicité sur le foie est prédictible à l’aide de deux paramètres : la dose ingérée et le taux plasmatique du paracétamol (ou paracétamolémie). Les prises intentionnellement abusives de paracétamol peuvent être détectées rapidement et les dommages peuvent être limités par l’administration de N-acétylcystéine. Ce n’est pas le cas de surdosages non intentionnels et chroniques qui se détectent plus tardivement alors que des dommages importants ont déjà pu se produire.